Monitoreo, modelado y optimización de reacciones de flujo continuo mediante espectrometría de masas en línea
Horbaczewskyj, Christopher Stefan (2019) Monitoreo, modelado y optimización de reacciones de flujo continuo mediante espectrometría de masas en línea. Tesis doctoral, Universidad de Leeds.
Resumen
Se ha desarrollado un método de espectrometría de masas en línea para monitorear, modelar y optimizar las reacciones de flujo continuo. Este método utiliza bombas de pistón doble, bloque de reactor tubular, actuador de muestra Vici, un Advion exprensaion Espectrómetro de masas compacto (CMS) y otros sistemas analíticos para investigar una variedad de sistemas químicos en función de su necesidad de mejora de procesos. La automatización de reacción completa empleó MATLAB, el algoritmo Snobfit, junto con el software Modde DoE. La espectrometría de masas en línea tiene ventajas sobre otras técnicas analíticas, ya que tiene tiempos de adquisición más cortos (2-60 s), baja sensibilidad química (~ 108% en moles) e identidad química, así como el potencial de proporcionar información cuantitativa. En este trabajo, se ha explorado la cuantificación de reacciones utilizando cuatro sistemas químicos, donde cada uno de ellos fue monitoreado por una variedad de técnicas analíticas, con el objetivo general de examinar si la espectrometría de masas en línea puede usarse para análisis cuantitativo. Para todos los casos investigados, se realizaron mejoras en el proceso y al mismo tiempo se determinaron las condiciones operativas óptimas para mejorar las conversiones, los rendimientos o las selectividades, así como la reducción de los desechos de reacción. La química de flujo y el trabajo realizado han demostrado cómo se pueden reducir los desechos para ciertas reacciones en comparación con los enfoques más tradicionales. Este método se basa en el aprendizaje automático, la automatización completa de procesos y la tecnología analítica de procesos rápidos para determinar las condiciones óptimas y construir grandes conjuntos de datos de reacción. Se crearon grandes conjuntos de datos utilizando un diseño ortogonal circunscrito compuesto cinético híbrido DoE. La espectrometría de masas proporcionó información valiosa sobre la reacción y tiene el potencial de cuantificar la reacción en función de la aplicación requerida, el sistema de reacción y los ajustes de ionización. La estabilidad térmica compuesta puede ser problemática en el modo APCI + mientras que la supresión de iones es problemática en el modo ESI +. Aún una herramienta analítica versátil, se encontró que la espectrometría de masas en línea es inherentemente cuantitativa. La plataforma de autooptimización de flujo continuo en línea MS se utilizó para investigar una variedad de reacciones diferentes para mostrar la versatilidad del sistema MS. Estas reacciones se resumen a continuación. 1) Una desprotección N-Boc de AZD5634 para optimización y escalado del proceso, con conversiones logradas> 95% y escalado a escala piloto y comercial utilizando espectrometría de masas en línea). 2) Una reacción de desprotección de N-Boc utilizando un modelo cinético híbrido DoE para la optimización y la generación de grandes conjuntos de datos, con una conversión alcanzada> 90%. 3) Una reacción SNAr de AZD4547 para la selectividad del producto y la mejora del rendimiento, con una conversión alcanzada de ~ 38% y un rendimiento de DP de ~ 30%. 4) La síntesis y optimización de complejos de carbeno de Fe-N-heterocíclicos utilizando un método electroquímico para su uso en una reacción de hidroxilación de CH. Se consiguieron condiciones electroquímicas óptimas de 7 V y 4 minutos de tiempo de residencia, o de 2.5 V y 15 minutos de residencia.