Los SPM activados por N-AS son reguladores directos de la microglía en un modelo de enfermedad de Alzheimer
Universidad Nacional Kyungpook, Universidad Dankook, Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan, Corea del Sur; Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Estados Unidos
Resumen
La esfingosina quinasa1 (SphK1) es una acetiltransferasa dependiente de acetil-CoA que actúa sobre la ciclooxigenasa2 (COX2) en neuronas en un modelo de enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, el mecanismo subyacente a esta actividad estaba inexplorado. Aquí mostramos que la N-acetil esfingosina (N-AS) es generada primero por acetil-CoA y esfingosina a través de SphK1. A continuación, N-AS acetila la serina 565 (S565) de COX2, y la COX2 N-AS-acetilada induce la producción de mediadores pro-resolución especializados (SPM). En un modelo de ratón de EA, la microglía muestra una reducción en la generación de N-AS, lo que conduce a una disminución de la producción de acetil-S565 COX2 y SPM. El tratamiento con N-AS aumenta la COX2 acetilada y las SPM desencadenadas por N-AS en la microglía de ratones con EA, lo que conduce a la resolución de la neuroinflamación, un aumento de la fagocitosis microglial y una mejor memoria. En conjunto, estos resultados identifican un papel de N-AS en la disfunción de la microglía en la EA.
El análisis de masas se llevó a cabo utilizando un Advion exprensaion® Espectrómetro de masas compacto (CMS).