Descubrimiento basado en la estructura de nuevos ligandos de molécula pequeña US28 con diferentes modos de acción
Michael Lückmann, Roxana-Maria Amarandi, Natalia Papargyri, Mette H. Jakobsen, Elisabeth Christiansen, Lars J. Jensen, Aurel Pui, Thue W. Schwartz, Mette M. Rosenkilde, Thomas M. Frimurer
El receptor US28 acoplado a proteína G codificado por citomegalovirus humano es un receptor constitutivamente activo, que puede reconocer varias quimiocinas. A pesar de la reciente determinación de su estructura cristalina de 2.9 Å, todavía son escasos los compuestos de herramientas potentes y específicos de US28. Aquí, utilizamos información estructural de un complejo refinado US28: VUF2274 para la detección virtual de> 12 millones de compuestos de moléculas pequeñas disponibles comercialmente. Utilizando un enfoque combinado basado en receptor y ligando, probamos 98 de los principales compuestos clasificados como 0.1%, revelando nuevos quimiotipos en comparación con los ~ 1.45 millones de ligandos conocidos en la base de datos ChEMBL. Se confirmaron dos compuestos como agonista y agonista inverso, respectivamente, tanto en la acumulación de IP como en la de Ca2+ensayos de movilización. La configuración de detección presentada en este trabajo es computacionalmente económica y, por lo tanto, particularmente útil en un entorno académico, ya que permite realizar pruebas simultáneas tanto en la unión como en diferentes ensayos funcionales y / o especies sin síntesis química real.
El análisis LC / MS se realizó utilizando Advion Expression® CMS.