Surveillance, modélisation et optimisation des réactions en flux continu à l'aide de la spectrométrie de masse en ligne
Horbaczewskyj, Christopher Stefan (2019) Surveillance, modélisation et optimisation des réactions en flux continu à l'aide de la spectrométrie de masse en ligne. Thèse de doctorat, Université de Leeds.
Abstract
Une méthode de spectrométrie de masse en ligne a été développée pour surveiller, modéliser et optimiser les réactions en flux continu. Cette méthode utilise des pompes à double piston, un bloc réacteur tubulaire, un actionneur d'échantillonnage Vici, un Advion exPression Spectromètre de masse compact (CMS) et autres systèmes analytiques pour étudier une variété de systèmes chimiques en fonction de leur besoin d'amélioration des processus. L'automatisation complète de la réaction a utilisé MATLAB, l'algorithme Snobfit, ainsi que le logiciel Modde DoE. La spectrométrie de masse en ligne présente des avantages par rapport aux autres techniques analytiques car elle a des temps d'acquisition plus courts (2 à 60 s), une faible sensibilité chimique (~ 108 mol%) et une identité chimique ainsi que la possibilité de fournir des informations quantitatives. Dans ce travail, la quantification de la réaction a été explorée à l'aide de quatre systèmes chimiques, où chacun d'eux a été surveillé par une variété de techniques analytiques, l'objectif général étant d'examiner si la spectrométrie de masse en ligne peut être utilisée pour l'analyse quantitative. Pour tous les cas étudiés, des améliorations de processus ont été apportées tout en déterminant les conditions de fonctionnement optimales pour améliorer les conversions, les rendements ou les sélectivités ainsi que la réduction des déchets de réaction. La chimie des flux et les travaux menés ont montré comment les déchets peuvent être réduits pour certaines réactions par rapport aux approches plus traditionnelles. Cette méthode repose sur l'apprentissage automatique, l'automatisation complète des processus et la technologie analytique des processus rapides pour déterminer les conditions optimales et créer de grands ensembles de données de réaction. De grands ensembles de données ont été créés à l'aide d'une conception orthogonale circonscrite composite hybride DoE-cinétique. La spectrométrie de masse a fourni des informations de réaction précieuses et a le potentiel de quantifier la réaction en fonction de l'application requise, du système de réaction et des paramètres d'ionisation. La stabilité thermique du composé peut être problématique en mode APCI + tandis que la suppression des ions est problématique en mode ESI +. Toujours un outil analytique polyvalent, la spectrométrie de masse en ligne s'est avérée intrinsèquement quantitative. La plate-forme d'auto-optimisation MS à flux continu en ligne a été utilisée pour étudier une variété de réactions différentes afin de montrer la polyvalence du système MS. Ces réactions sont résumées ci-dessous. 1) Une déprotection N-Boc d'AZD5634 pour l'optimisation et la mise à l'échelle du processus, avec des conversions obtenues> 95% et une mise à l'échelle à l'échelle pilote et commerciale en utilisant la spectrométrie de masse en ligne). 2) Une réaction de déprotection N-Boc utilisant un modèle hybride DoE-cinétique pour l'optimisation et la génération de grands ensembles de données, avec une conversion obtenue> 90%. 3) Une réaction SNAr d'AZD4547 pour la sélectivité du produit et l'amélioration du rendement, avec une conversion obtenue d'environ 38% et un rendement en DP d'environ 30%. 4) La synthèse et l'optimisation de complexes Fe-N-carbène hétérocyclique en utilisant une méthode électrochimique pour une utilisation dans une réaction d'hydroxylation CH. Des conditions électrochimiques optimales de 7 V et de temps de séjour de 4 minutes ou de 2.5 V et de 15 minutes de séjour ont été obtenues.