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Les SPM déclenchés par N-AS sont des régulateurs directs de la microglie dans un modèle de la maladie d'Alzheimer

 

Université nationale de Kyungpook, Université Dankook, Institut national des sciences et de la technologie d'Ulsan, Corée du Sud; Icahn School of Medicine à Mount Sinai, États-Unis

Abstract

La sphingosine kinase1 (SphK1) est une acétyltransférase dépendante de l'acétyl-CoA qui agit sur la cyclooxygénase2 (COX2) dans les neurones dans un modèle de la maladie d'Alzheimer (MA). Cependant, le mécanisme sous-jacent à cette activité était inexploré. Ici, nous montrons que la N-acétyl sphingosine (N-AS) est d'abord générée par l'acétyl-CoA et la sphingosine via SphK1. Le N-AS acétyle ensuite la sérine 565 (S565) de COX2, et le N-AS-acétylé COX2 induit la production de médiateurs pro-résolution (SPM) spécialisés. Dans un modèle murin de la MA, la microglie montre une réduction de la génération de N-AS, conduisant à une diminution de la production d'acétyl-S565 COX2 et SPM. Le traitement par N-AS augmente les SPM déclenchés par la COX2 acétylée et le N-AS dans la microglie des souris AD, ce qui entraîne la résolution de la neuroinflammation, une augmentation de la phagocytose microgliale et une amélioration de la mémoire. Pris ensemble, ces résultats identifient un rôle de la N-AS dans le dysfonctionnement de la microglie dans la MA.

L'analyse de masse a été réalisée à l'aide d'un Advion exPression® Spectromètre de masse compact (CMS).