Découverte basée sur la structure de nouveaux ligands US28 à petite molécule avec différents modes d'action
Michael Lückmann, Roxana-Maria Amarandi, Natalia Papargyri, Mette H. Jakobsen, Elisabeth Christiansen, Lars J. Jensen, Aurel Pui, Thue W. Schwartz, Mette M. Rosenkilde, Thomas M. Frimurer
Le récepteur US28 couplé à la protéine G codé par le cytomégalovirus humain est un récepteur constitutivement actif, qui peut reconnaître diverses chimiokines. Malgré la détermination récente de sa structure cristalline de 2.9 Â, les composés d'outils puissants et spécifiques à US28 sont encore rares. Ici, nous avons utilisé les informations structurelles d'un complexe raffiné US28: VUF2274 pour le criblage virtuel de plus de 12 millions de composés de petites molécules disponibles dans le commerce. En utilisant une approche combinée à base de récepteur et de ligand, nous avons testé 98 des composés classés à 0.1%, révélant de nouveaux chémotypes par rapport aux ~ 1.45 million de ligands connus dans la base de données ChEMBL. Deux composés ont été confirmés comme agoniste et agoniste inverse, respectivement, dans l'accumulation IP et Ca2+essais de mobilisation. La configuration de criblage présentée dans ce travail est peu onéreuse en termes de calcul et est donc particulièrement utile dans un contexte universitaire, car elle permet de tester simultanément la liaison ainsi que différentes analyses fonctionnelles et / ou espèces sans synthèse chimique réelle.
L'analyse LC / MS a été réalisée avec Advion Expression® CMS.