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在线质谱法监测,建模和优化连续流动反应

 

克里斯托弗·斯特凡(Horbaczewskyj) (2019)使用在线质谱监测,建模和优化连续流动反应。 利兹大学博士论文。

抽象

已经开发了一种在线质谱法来监测,建模和优化连续流动反应。 该方法利用双活塞泵,管式反应器块,Vici样品执行器,Advion exexpression 紧凑型质谱仪(CMS)和其他分析系统,可根据其对工艺改进的需求来研究各种化学系统。 完全的反应自动化采用了MATLAB,Snobfit算法以及Modde DoE软件。 在线质谱比其他分析技术更具优势,因为它具有更短的采集时间(2-60 s),较低的化学敏感性(〜108 mol%)和化学特性以及提供定量信息的潜力。 在这项工作中,已经使用四个化学系统探索了反应定量方法,其中每个化学方法均通过各种分析技术进行监控,总体目标是检查在线质谱仪是否可用于定量分析。 对于所研究的所有情况,都进行了工艺改进,同时还确定了最佳操作条件以提高转化率,产率或选择性,并着眼于减少反应废物。 流动化学和所进行的工作表明,与更传统的方法相比,如何可以减少某些反应的废物。 该方法依靠机器学习,全过程自动化和快速过程分析技术来确定最佳条件,并建立大型反应数据集。 使用混合DoE-动力学复合材料外接正交设计创建大数据集。 质谱分析提供了有价值的反应信息,并有可能根据所需的应用,反应系统和电离设置对反应进行定量。 复合热稳定性在APCI +模式下可能会出现问题,而离子抑制在ESI +模式下则会出现问题。 仍然是一种通用的分析工具,在线质谱本质上是定量的。 连续在线MS自我优化平台用于研究各种不同的反应,以显示MS系统的多功能性。 这些反应总结如下。 1)AZD5634的N-Boc脱保护剂,用于优化和工艺放大,通过在线质谱法实现的转化率> 95%,并放大至中试和商业规模。 2)使用混合DoE动力学模型进行N-Boc脱保护反应,以实现优化和大数据集生成,转化率> 90%。 3)AZD4547的SNAr反应可提高产品的选择性和产率,实现约38%的转化率和约30%的DP产率。 4)使用用于CH羟基化反应的电化学方法合成和优化Fe-N-杂环卡宾配合物。 获得了最佳的电化学条件,即停留时间为7 V和4分钟,或停留时间为2.5 V和15分钟。